RICCARDI LN., ROSSI F., CARANO F., GARAGNANI M., MAZZOTTI MC., POLI F., DEL BORRELLO E., PELOTTI S. Tossicogenetica forense: un caso di acute narcotism da ecstasy (MDMA) e considerazioni in una prospettiva di genere
11 dicembre 2016
RICCARDI LN (*), ROSSI F (*), CARANO F (*), GARAGNANI M (*), MAZZOTTI MC (*), POLI F (*), DEL BORRELLO E (*), PELOTTI S (*)
Tossicogenetica forense: un caso di acute narcotism da ecstasy (MDMA) e considerazioni in una prospettiva di genere
*Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, DIMEC, Istituto di Medicina Legale, Università di Bologna
Introduzione
L’analisi farmacogenetica associata all’analisi tossicologica nelle morti drug-related può chiarire sia la modalità della morte nella diagnosi differenziale tra morte per suicidio o per sovradosaggio accidentale, sia la causa della morte nei casi di acute narcotism da sostanze d’abuso o di una sospetta reazione avversa al farmaco (1).
L’ecstasy, 3,4-metilendiossimetamfetamina (MDMA), è tra le droghe d’abuso più diffuse e la risposta individuale è modulata non solo dalla quantità assunta e dalla sua qualità, ma anche dalle caratteristiche individuali tra cui il sesso, lo stato di salute, i fattori genetici, la tolleranza e l’assunzione contemporanea di altre droghe o farmaci (2). L’MDMA stimola il rilascio e/o inibisce la ricaptazione della serotonina (5-HT), della dopamina (DA) e della norepinefrina (NE) e viene metabolizzata dall’enzima CYP2D6, codificato dall’omonimo gene che mostra un elevato polimorfismo (3). A seconda del grado di attività enzimatica, i diversi genotipi CYP2D6 sono stati raggruppati in quattro classi fenotipiche: “poor metabolizer” (PM) con attività enzimatica assente, “intermediate metabolizer” (IM) con ridotta attività enzimatica, “extensive metabolizer” (EM) con attività enzimatica normale e “ultrarapid metabolizer” (UM) con attività enzimatica aumentata (4).
Peraltro, occorre considerare che l’MDMA è in grado di convertire soggetti metabolizzatori normali per il CYP2D6 in poor metabolizer anche solo dopo una singola dose a causa dell’inibizione dell’enzima da parte dell’MDMA stessa, fenomeno conosciuto come phenocopying (5).
È stato ipotizzato che il fenotipo CYP2D6 sia in grado di influenzare la tossicità acuta, l’abuso, la dipendenza e la neurotossicità a lungo termine da MDMA, per cui l’attività enzimatica normale porterebbe ad un aumento del rischio di abuso e di neurotossicità, mentre l’assenza di attività, che caratterizza i soggetti “poor metabolizer”, comporterebbe una minore propensione alla dipendenza e un maggiore rischio di tossicità acuta da parte dei composti non inattivati.
Una recente review sottolinea che gli studi clinici riguardanti la relazione tra il genotipo CYP2D6 e la tossicità acuta da MDMA si basano su campionamenti di ridotte dimensioni in cui i soggetti PM sono sotto-rappresentati od anche esclusi a priori, derivandone sia una sostanziale impossibilità di definire con certezza una correlazione, sia la necessità di considerare questo bias nell’interpretazione dei dati clinici (2, 6).
Viene di seguito illustrato un caso di decesso da acute narcotism in cui l’applicazione della tossicogenetica forense mostra la potenzialità della cosiddetta “autopsia molecolare”, sviluppando la discussione anche in una prospettiva di genere.
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